O vilão é enfrentado diversas vezes durante o jogo e é bem resistente a disparos, a não ser que esteja distraído. Corra mais do que atire e tente despistá-lo em sua forma humana. Quando fundido com Uroboros, Wesker fica um pouco mais lento, mas seus ataques são mais destruidores. Atire somente em seus pontos fracos no peito e nas costas com suas armas mais fortes.